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Fulvestrant più Palbociclib rispetto a Fulvestrant più placebo per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-negativo positivo ai recettori ormonali che è progredito con una precedente terapia endocrina

Nello studio PALOMA-3, la combinazione dell’inibitore CDK4 e CDK6 Palbociclib ( Ibrance ) e Fulvestrant ( Faslodex ) è stata associata a miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione rispetto a Fulvestrant e placebo nei pazienti con carcinoma mammario metastatico.
L'identificazione dei pazienti più idonei per l'aggiunta di Palbociclib alla terapia endocrina dopo recidiva del tumore è cruciale per l'ottimizzazione del trattamento nel carcinoma mammario metastatico.

Si è cercato di confermare i precedenti risultati con un prolungato follow-up e di mostrare i risultati di analisi di sottogruppo e di biomarker.

In questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di fase 3, le donne di età a partire da 18 anni con carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori per gli ormoni, HER2-negativo, che era progredito con una precedente terapia endocrina sono state stratificate in base alla sensibilità alla precedente terapia ormonale, allo stato menopausale e alla presenza di metastasi viscerali presso 144 centri in 17 Paesi.

Le pazienti idonee, cioè con qualsiasi stato di menopausa, ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) performance status 0-1, malattia misurabile o solo malattia ossea, e recidiva di malattia o progressione dopo terapia endocrina precedente per la malattia avanzata durante il trattamento o entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante, sono state randomizzate a ricevere Palbociclib orale ( 125 mg al giorno per 3 settimane seguite da una settimana di riposo in cicli di 28 giorni ) più 500 mg di Fulvestrant ( iniezione intramuscolare nei giorni 1 e 15 del ciclo 1, poi il giorno 1 dei successivi cicli di 28 giorni ) oppure placebo più Fulvestrant.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione.

E’ stata anche valutata la resistenza alla terapia endocrina in base ai parametri clinici, l’espressione dei recettori ormonali quantitativa, e lo stato mutazionale PIK3CA del tumore nel DNA circolante al basale.

Tra il 2013 e il 2014, 521 pazienti sono stati assegnati in modo casuale, 347 a Fulvestrant più Palbociclib e 174 a Fulvestrant più placebo.

Entro marzo 2015, si erano verificati 259 eventi di sopravvivenza libera da progressione ( 145 nel gruppo Fulvestrant più Palbociclib e 114 nel gruppo Fulvestrant più placebo ); il follow-up mediano è stato di 8.9 mesi.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 9.5 mesi nel gruppo Fulvestrant più Palbociclib e 4.6 mesi nel gruppo Fulvestrant più placebo ( hazard ratio 0.46, P minore di 0.0001 ).

Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati in 251 ( 73% ) dei 345 pazienti del gruppo Fulvestrant più Palbociclib e in 38 ( 22% ) dei 172 pazienti nel gruppo Fulvestrant più placebo.

I più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati neutropenia ( 223, 65%, nel gruppo Fulvestrant più Palbociclib e 1, 1%, nel gruppo Fulvestrant più placebo ), anemia ( 10, 3%, e 3, 2% ), e leucopenia ( 95, 28%, e 2, 1% ).

Eventi avversi gravi si sono verificati in 44 pazienti ( 13% ) su 345 nel gruppo Fulvestrant più Palbociclib e in 30 ( 17% ) dei 172 pazienti nel gruppo Fulvestrant più placebo. La mutazione PIK3CA è stata rilevata nel DNA plasmatico di 129 ( 33% ) di 395 pazienti per i quali tali dati erano disponibili.
Né lo stato di PIK3CA né il livello di espressione dei recettori ormonali ha influenzato significativamente la risposta al trattamento.

Fulvestrant più Palbociclib è risultato associato a un miglioramento significativo e consistente nella sopravvivenza libera da progressione rispetto a Fulvestrant più placebo, a prescindere dal grado di resistenza endocrina, dal livello di espressione ormone-recettore, e dallo stato mutazionale PIK3CA.

La combinazione potrebbe essere considerata come una opzione terapeutica per le pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali, HER2-negativo, recidivante metastatico, che era progredito durante la precedente terapia endocrina. ( Xagena2016 )

Cristofanilli M et al, Lancet 2016; 17: 425-439

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